ACE2與新型冠狀病毒肺炎

　　【摘要】 研究表明，血管緊張素轉化酶(ACE)2很可能是2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染細胞的介導受體。ACE2在肺臟大多表達于Ⅱ型肺泡細胞，Ⅱ型肺泡細胞中ACE2的大量表達可能解釋2019新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)中的肺部損傷。既往研究證實，ACE、血管緊張素Ⅱ、AngⅡ的高表達加重肺損傷，而 ACE2對于肺損傷有保護作用，但目前尚無證據表明針對 ACE及ACE2的治療可有效緩解COVID-19。

　　【關鍵詞】 2019新型冠狀病毒;血管緊張素轉化酶2;2019新型冠狀病毒肺炎

　　本文源自國際心血管病雜志2020年3月第47卷第2期《國際心血管病》雜志，于1961年經國家新聞出版總署批準正式創刊，CN:31-1951/R，本刊在國內外有廣泛的覆蓋面，題材新穎，信息量大、時效性強的特點，其中主要欄目有：短篇論著、經驗交流、病例報告等。

　　2019年12月以來，中國武漢出現了一系列不明原因的肺炎患者，臨床表現為病毒性肺炎，下呼吸道樣本測序分析提示病原體是一種新型冠狀病毒，2020年1 月12 日被 WHO 命 名 為 2019nCoV[1]。Huang等[2]觀察武漢市入院的首批已被實驗室確認為2019nCoV 感染的41例住院患者，他們大多為男性，約32%的患者有基礎疾病，包括糖尿病和心血管 疾 病。確 診 的 41 例 患 者 的 中 位 年 齡 為49歲，66%的患者有華南海鮮市場接觸史，發病時常見癥狀有發熱、咳嗽、肌痛或疲勞，較為少見的癥狀有咳痰、頭痛、咯血和腹瀉。55%的患者在發病后出現呼吸困難，平均時間為發病后8d。63%的患者發生淋巴細胞減少。41例確診患者均有肺炎，胸部CT表現異常，并發癥包括急性呼吸窘迫綜合征(29%)、病 毒 RNA 血 癥 (15%)、急 性 心 臟 損 傷(12%)、繼發感染(10%)。WHO 于2月11日將2019nCoV引發的疾病命名為2019冠狀病毒病(也稱新型冠狀病毒肺炎，COVID19)[3]。

　　當前爆發的 COVID19類似于2002年中國爆發的嚴重急性呼吸綜合征(SARS)。這兩次事件均由先前未知的冠狀病毒所致，COVID19已證實由2019nCoV感染所致[45]，SARS的病原體是SARS冠狀病毒 (SARSCoV)。冠狀病毒的得名來自于病毒脂質層外面由棘突蛋白(S蛋白)構成的冠狀突起。冠狀病毒利用S蛋白與靶細胞表面的特異性受體結合，進而進入細胞內復制引起感染，因此，S蛋白在冠狀病毒侵染細胞的過程中非常重要[6]。

　　1、血管緊張素轉化酶2(ACE2)與2019-nCoV

　　ACE2已證實為SARSCoVS蛋白結合的關鍵受體[7]。Xu等[5]通過研究2019nCoVS蛋白結構模型與人類 ACE2受體的結合能力，證實 ACE2為病毒受體。總體來說，2019nCoV與SARSCoV的S蛋白同源性較低，兩種病毒S蛋白的氨基酸序列相似度只有76.47%，但兩種病毒S蛋白的 RBD受體結合結構域有高度同源性。盡管2019nCoV 的S蛋白與 ACE2 蛋白結合的 5 個關鍵氨基酸與SARSCoV的S蛋白相比有4個發生了變化，但由于兩種病毒S蛋白 RBD結構域的三維結構幾乎相同，因此在相互作用界面可保持相似的范德華力和靜電性質。這說明，2019nCoV仍是通過與SARSCoV相同的受體和相似的機制進行病毒感染和傳播，這對后續治療工作有重要意義。

　　Zhou等[8]開展了病毒感染性研究，表明 ACE2對2019nCov 進 入 HeLa 細 胞 至 關 重 要，2019nCoV可感染表達 ACE2的 HeLa細胞，而不會感染未表達 ACE2的 HeLa細胞。Xu等[5]及 Zhou等[8]研究表明，ACE2很可能是2019nCov感染細胞的介導受體。基于上述研究結果，靶向 ACE2或SARSCoV的藥物有望用于治療2019nCoV 感染患者。

　　2 ACE2的作用機制

　　2.1 ACE2的發現和分布

　　Donoghue等[9]和 Tipnis等[10]于2000年分別從心力衰竭和淋巴瘤患者的cDNA 文庫中鑒定出ACE2，此后開啟了腎素血管緊張素系統(RAS)新支路的研究。RAS是機體重要的體液調節系統，主要由兩條軸組成，即血管緊張素轉換酶(ACE)血管緊張素(Ang)Ⅱ血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)軸和 ACE2Ang(17)Mas 軸。ACE 的 效 應 分 子AngⅡ通過結合特異性受體 AT1R、AT2R 調節血壓和水鈉平衡，其中 AT1R 起主導作用。此外，AngⅡ還具有促炎性反應、促增殖和收縮血管等作用。ACE2雖與 ACE在結構上具有同源性，但是兩者的 生 物 學 活 性 卻 截 然 不 同，ACE2 主 要 降 解AngⅡ生成 Ang(17)。Ang(17)與受體 Mas結合產生與 ACEAngⅡAT1軸相拮抗的作用[11]。

　　目前發現 ACE2廣泛分布于心臟、腎臟、睪丸、脂肪組織、腦組織、血管平滑肌細胞、胃腸道等[12]。Zhao等[13]利用高通量單細胞測序分析技術研究了43134個肺臟細胞，發現 ACE2在0.64%的肺臟細胞中表達，且大多數(約83%)集中表達于Ⅱ型肺泡細胞(AT2)，表達ACE2的AT2占其總量的(1.4± 0.4)%，這(1.4±0.4)%的 ACE2+ AT2還表達30多個與病毒組裝復制相關的功能基因。2019nCov似乎已經巧妙地進化到利用這些 AT2細胞群進行繁殖和傳播。AT2中 ACE2的大量表達可能解釋感染后嚴重的肺泡損傷，提示COVID19的防治可從抑制 ACE2著手。此外，ACE2在其他細胞類型如Ⅰ型肺泡細胞、支氣管上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞中也有表達。

　　2.2 ACE2及血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)在急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)中的作用

　　ARDS是一種沒有心力衰竭依據但以低氧血癥及雙肺滲出為臨床表現的綜合征。ARDS的危險因素包括肺炎(細菌、病毒、真菌或機會性感染)，胃內容物吸入及膿毒血癥等。治療以支持治療為主，主要是保護性機械通氣，避免液體過負荷。盡管如此，ARDS患者死亡率仍高達30%[14]。

　　在 ARDS的發病過程中，ACE2在肺內發揮什么作用?研究顯示，在脂多糖誘導的 ARDS大鼠模型中，支氣管肺泡灌洗液的 ACE 活性明顯升高，ACE2活性降低，與之對應的 AngⅡ 表達升高，Ang(17)表達降低[15]。這提示 ARDS時，肺組織局部 RAS 穩態失衡，ACEAngⅡ軸活性上調，而ACE2Ang(17)軸活性降低。

　　SARS爆發后，許多患者短時間內出現了ARDS ，甚至因此喪生。Kuba 等[16]研究發現，SARSCoV感染的小鼠 ACE2表達下調，而ACE的表達沒有明顯改變，AngⅡ表達明顯升高，提示SARSCoV可能是通過ACE2路徑導致肺功能損傷。另有研究顯示，在博來霉素誘導的 ARDS小鼠模型中，ACE2基因缺失小鼠表現出比對照組更嚴重的癥狀，而應用人重組 ACE2治療后，肺損傷癥狀明顯改善，生存率也有所提高。此外，給予 ARB或同時敲除 ACE基因的 ACE2基因缺失小鼠，要比單純 ACE2基因缺失小鼠的 ARDS癥狀輕。另外，ACE2基因缺失小鼠和(或)AT1R 缺失小鼠的肺部損傷較輕，AT2R 缺失小鼠則相反。因此，在ARDS發病過程中，ACE、AngⅡ和 AT1R的高表達加重癥狀，而ACE2和AT2R改善癥狀[17]。基于ACE2在ARDS中的作用機制及SARS研究的啟示，推測 ACE2對于肺損傷有保護作用，而且 ACE2下調與嚴重肺部病理損傷相關。由于2019nCoV選擇了具有肺保護作用的 ACE2作為受體，讓針對ACE2的靶向治療進退兩難。確有相關研究已證實ACEI或 ARB 對于肺損傷的保護作用。劉和亮等[18]通過在油酸致 ARDS大鼠模型中應用卡托普利發現其能降低肺動脈高壓，抑制 ARDS的病情進展并對肺血管內皮細胞有一定保護作用。Neyrinck等[19]的研究也證實了ACEI對于內毒素所致大鼠肺損傷的治療作用。Wsten等[15]研究表明，ARB對 ARDS也有治療作用。在無特異性藥物治療COVID19的當下，應用ACEI或ARB 能否減輕2019nCoV作用于宿主細胞 ACE2受體所導致的肺損傷尚不明確。

　　2019nCov感染患者發病后的時間線為：從癥狀出現開始，至住院的中位時間為7d(4～8d)，至出現呼吸困難的中位時間為8d(5～13d)，至出現ARDS的中位時間為9d(8～14d)，至開始機械通氣的中位時間為10.5d(7～14d)，至入住ICU 的中位時間為10.5d(8～17d)。武漢市首批確診的41例患者均有肺炎，嚴重者可進展至 ARDS[2]。由SARSCoV感染使 SARSCoVS蛋白受體 ACE2表達下調促進ACEAngⅡ軸上調而導致ARDS的發病機理，推測 COVID19 患者肺損傷與2019nCovS蛋白作用于受體 ACE2導致其下調有關，但目前尚未有研究確切證明2019nCov感染宿主細胞后會導致ACE2 表達下調。因此，2019nCovACE2ARDS之間的具體作用機制仍需進一步研究。目前抗感染治療可考慮從 ACE2蛋白抑制劑或對表達ACE2 的細胞進行消融入手，但抑制ACE2也可能使肺損害更嚴重。ACEI或ARB在既往研究中對于肺損傷有治療作用，但其是否能緩解COVID19所致的肺部病理損傷尚無足夠證據。