自閉癥譜系障礙兒童社交及情緒障礙的研究進(jìn)展

　　[摘要] 自閉癥譜系障礙(ASD)是一種神經(jīng)發(fā)育性障礙，社交能力的缺失、重復(fù)行為刻板及興趣狹窄是該病的核心特征，同時在情緒面孔識別上存在障礙。社交障礙是 ASD 的核心癥狀，其中共患情緒障礙常見，嚴(yán)重影響了患兒及家庭的生活質(zhì)量。該文對 ASD 的社交及情緒障礙方面的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)方法的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為 ASD 共患情緒障礙、行為障礙的干預(yù)提供理論依據(jù)。

　　本文源自賴渝; 何麗; 姜欣; 吳至鳳， 重慶醫(yī)學(xué) 發(fā)表時間：2021-05-20 10:20《重慶醫(yī)學(xué)》是由國家新聞出版總署正式批準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)專業(yè)性綜合學(xué)術(shù)期刊。本刊以廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者為讀者對象，報道醫(yī)療領(lǐng)域內(nèi)領(lǐng)先的科研成果和臨床診療經(jīng)驗，幫助廣大臨床醫(yī)師提高學(xué)術(shù)水平，解決在臨床中遇到的具體問題。辦刊宗旨;充分利用廣泛的專家資源，技術(shù)資源和人力資源，科學(xué)化組織和出版醫(yī)藥衛(wèi)生知識和相關(guān)信息，為醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)和醫(yī)藥衛(wèi)生工作者提供交流與探索的園地，成為具有現(xiàn)實性和實用性的知識平臺。主要刊登醫(yī)學(xué)教育、科研、臨床的中醫(yī)、臨床醫(yī)學(xué)、中西醫(yī)結(jié)合、公共醫(yī)學(xué)、民族醫(yī)藥、護(hù)理、檢驗、醫(yī)技、藥學(xué)、管理等與醫(yī)學(xué)相關(guān)的學(xué)術(shù)論文。

　　[關(guān)鍵詞]自閉癥譜系障礙;兒童;情緒障礙;社交障礙

　　自閉癥譜系障礙(autistic spectrum disorder，ASD)是一種以社交障礙、行為刻板、興趣狹窄、語言和非語言交流障礙為主要特征的具有生物學(xué)基礎(chǔ)的神經(jīng)發(fā)育性障礙。最新的 DSM-5 將原來 DSM-4 的 3 個核心障礙合并為 2 個(社交障礙和局限性的興趣/重復(fù)行為) [1]。社交障礙一直是 ASD 的核心癥狀，其常與情緒障礙相互伴隨，哭叫、自殘、攻擊、對立違抗等不良情緒行為不僅嚴(yán)重影響兒童的社交，還會持續(xù)存在于整個生命周期之中，50%的 ASD 兒童上學(xué)后仍持續(xù)存在情緒問題[2]，情緒障礙在成人自閉癥中有很高的患病率，表現(xiàn)出更明顯的抑郁癥狀和自殺傾向[3]。良好的情緒能促成最佳的社交，二者密不可分。本文就 ASD 社交及情緒障礙方面進(jìn)行綜述，以期為臨床診治提供借鑒資料。

　　1ASD 社交及情緒障礙的現(xiàn)狀

　　社交障礙是 ASD 的主要癥狀表現(xiàn)之一，也是核心缺陷，一般表現(xiàn)為缺乏和他人交流的能力或技巧，與父母之間缺乏安全依戀關(guān)系等。自閉癥兒童在社交方面往往存在著嚴(yán)重的缺陷，導(dǎo)致他們很難融入到社會當(dāng)中，不能像健康兒童那樣與同伴進(jìn)行交往，這嚴(yán)重影響其言語能力、心理理論能力的發(fā)展。

　　情緒障礙是正常情感反應(yīng)的夸張、混亂和減退，與其所處的社會情境及社會評價相違背，在行為上顯著地異于常態(tài)，且妨礙個人對正常社會生活的適應(yīng)。相關(guān)研究[4]表明，ASD 兒童情緒行為問題發(fā)生率為 68.32%。MASKEY 等[5]調(diào)查了居住在英格蘭東北部的 863 名 ASD 兒童的情緒和行為問題，發(fā)現(xiàn)無論年齡、能力或上學(xué)程度如何，對他人的焦慮、發(fā)脾氣和攻擊是經(jīng)常發(fā)生的。53%的兒童經(jīng)常有 4 種或 4 種以上的問題，語言水平低的 ASD 兒童出現(xiàn)共患情緒、行為問題的概率更大，不利于患兒正常情緒的表達(dá)。

　　社交障礙是 ASD 治療的重點與難點。情緒行為問題和社交障礙有著密不可分的生物學(xué)基礎(chǔ)及臨床關(guān)系，二者常常相互影響、相互制約，導(dǎo)致不能與同齡人、家長、教師等建立或維持令人滿意的人際關(guān)系[2]。因此提出積極有效地減少情緒行為問題的治療方案是促進(jìn) ASD 兒童更快地融入社會的必要措施[6]。

　　2.ASD 社交和情緒障礙的產(chǎn)生機(jī)制

　　2.1 社交障礙的產(chǎn)生機(jī)制

　　2.1.1 遺傳因素

　　神經(jīng)連接蛋白(NLGN)1 基因可能主要與記憶力有關(guān)，而 NLGN2、NLGN3、 NLGN4 主要涉及社會行為方面的功能[7]。大量的研究[8]表明，代謝性谷氨酸受體-1 (mGluR-1)能夠通過 HOMER/Shank/SAPAP/PSD-95 和 PI3K/Akt/mTOR 途徑控制 AMPA 受體和神經(jīng)元谷氨酸受體(NMARs)的表達(dá)，從而影響自閉癥患兒的社交能力。另有相關(guān)研究[9]表明，mTOR 和 PSD-95 可能通過 TSC 信號通路相關(guān)的自噬過程調(diào)控突觸修剪，對 ASD 患兒的社交能力產(chǎn)生影響，且 PSD-95 還可能通過與 BAI1 蛋白和鼠雙微體蛋白(MDM2)的相互作用，影響突觸可塑性，進(jìn)而導(dǎo)致海馬相關(guān)的空間記憶學(xué)習(xí)功能異常。此外，磷脂酶 A2 升高與自閉癥患者認(rèn)知、社交和感覺功能障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)[10]。雖然遺傳因素被認(rèn)為是 ASD 的重要發(fā)病機(jī)制，但環(huán)境因素、免疫功能紊亂等其他因素也不可忽視，在同樣基因核苷酸序列的情況下，可能其他因素影響了基因的表觀遺傳修飾，從而導(dǎo)致疾病癥狀的多樣化[11]。

　　2.1.2 心理理論

　　心理理論是指個體對自己和他人心理狀態(tài)的理解能力，并依此解釋和預(yù)測他人的動機(jī)和行為的能力。該能力有利于發(fā)展社會性，而 ASD 患兒存在不同程度的心理理論缺失，可解釋兒童出現(xiàn)社交障礙、假扮性游戲障礙、想象障礙等一系列功能障礙。ASD 患兒在心理理論方面可能存在一個模塊化的障礙，因此必須制訂補償策略來推斷他人的心理狀態(tài)，但這個補償策略可能不足以讓他們在社會環(huán)境的快速變化中自發(fā)有效地推斷他人的心理狀態(tài);其次，ASD 患兒可能無法自發(fā)地將社會性的相關(guān)線索轉(zhuǎn)化為社會認(rèn)知，因此也導(dǎo)致了 ASD 患兒的社交障礙[12]。研究結(jié)果顯示 ASD 患兒不能結(jié)合主體的意圖狀態(tài)進(jìn)行因果判斷，可導(dǎo)致其對主體的意圖在偶然傷害條件下產(chǎn)生誤解，而在意圖傷害條件下低估了主體意圖。與對他人信念的理解相對比，ASD 患兒的道德推理情況似乎更容易受到對他人意圖的理解的影響，這也可能是他們在現(xiàn)實生活中經(jīng)常發(fā)生社會沖突的原因之一[13]。

　　2.1.3 學(xué)習(xí)理論

　　學(xué)習(xí)理論認(rèn)為兒童的社會技能是通過學(xué)習(xí)獲得的，而 ASD 患兒之所以不能習(xí)得主要源于能力和動機(jī)的缺乏[14]：(1)部分 ASD 患兒智力受損;(2)外界未能提供與 ASD 患兒相匹配的學(xué)習(xí)環(huán)境。對于健康兒童而言，社交技能的習(xí)得本身是一項內(nèi)在獎勵，但 ASD 患兒社會信息的感知加工能力欠佳，邊緣獎賞系統(tǒng)活躍度不高，因而缺乏社交技能學(xué)習(xí)的動機(jī)。

　　2.1.4 內(nèi)分泌機(jī)制

　　多項研究[15-16]結(jié)果表明，催產(chǎn)素能夠通過提升 ASD 患兒有關(guān)社會信息感知、加工腦區(qū)的活動度及前額葉與邊緣獎賞系統(tǒng)的功能連接，有效提高患兒對眼區(qū)的注視時間，在改善 ASD 患兒對社會信息的感知加工能力及共情能力方面有效。

　　2.2 情緒障礙的產(chǎn)生機(jī)制

　　2.2.1 遺 傳因 素 情 緒障 礙 的 發(fā)生與 脆 性 X 智 力 低 下蛋白 - 代 謝型谷 氨 酸 受體 5 (FMRP-mGluR5)信號通路的表達(dá)較密切，自閉癥大腦中 FMRP 的 mRNA 靶向表達(dá)會顯著降低，無法正常抑制 mGluR5 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，使得 γ-氨基丁酸(GABA)的 A 受體亞基的表達(dá)發(fā)生變化，從而導(dǎo)致 GABA 能受體功能異常，進(jìn)而打破大腦中興奮性/抑制性信號傳導(dǎo)之間的平衡，引發(fā)焦慮、抑郁、恐慌等一系列情緒障礙[17]。與 ASD 情緒障礙有關(guān)的基因可能具有多重效應(yīng)，可帶來其他類型精神疾病的風(fēng)險，稱之為“共享基因”[17]。一項包括 33 332 例 ASD、雙相情感障礙、單相重性抑郁癥、精神分裂癥、注意力多動障礙患者和 27 888 例對照者的全基因組關(guān)聯(lián) meta 分析發(fā)現(xiàn)，3 號和 10 號染色體上的 3 個單核苷酸多態(tài)性與 ASD 等上述 5 種疾病均相關(guān)。一個多態(tài)性位點位于編碼鈣離子通道亞單位的在腦中表達(dá)的基因可通過鈣離子信號調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長和發(fā)育;一個一致的易感基因位點是 CACNA1C，該基因編碼鈣離子通道的一個亞單位并涉及通道門控[18]。

　　2.2.2 腦功能及神經(jīng)回路異常 眶前額葉皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)及前扣帶至杏仁核和伏隔核的雙向投射、調(diào)節(jié)該環(huán)路的 5-羥色胺能投射及背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、腹側(cè)紋狀體和蒼白球、內(nèi)側(cè)丘腦、下丘腦、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等均為情緒處理的腦區(qū)，是調(diào)節(jié)機(jī)體情緒障礙的主要神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[19]。轉(zhuǎn)移注意控制及改變認(rèn)知是調(diào)節(jié)情緒的兩個重要方法，主要依賴于扣帶回及與情緒有關(guān)的杏仁核和腹側(cè)紋狀體。導(dǎo)致 ASD 發(fā)生情緒與認(rèn)知障礙的主要涉及參與認(rèn)知(如背外側(cè)前額葉皮質(zhì))和情緒功能(如杏仁核)的幾個腦部網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)異常。ASD 有一半以上的患兒腦電圖檢查異常[20]，提示患兒的大腦皮質(zhì)、大腦中顳葉的電生理功能受到了一定程度的損傷。有研究[21]表明，ASD 兒童額葉皮層[前扣帶回(ACC)、額中回(MFG)、副扣帶回(Pcg)和眶額額葉皮層(OFC)]及紋狀體[伏隔核(NAcc)和尾狀核]區(qū)域之間的功能連接較強(qiáng)。ACC 和尾狀核之間功能連接的增強(qiáng)與尾狀核對社會獎勵的失活有關(guān)，正確的 MFG 和尾狀核之間的連接程度越高，相關(guān)的限制興趣和重復(fù)行為越高，雙邊 Pcg 和 NAcc 之間的連接程度越高，OFC 和 NAcc 之間的連接程度與社交和交際缺陷呈負(fù)相關(guān)。目前已有的關(guān)于自閉癥患者社會性注意異常的神經(jīng)機(jī)制研究大都集中在前額葉、顳上溝、杏仁核等一些關(guān)鍵腦區(qū)部位，目前還未有探究自閉癥的這些關(guān)鍵腦區(qū)之間功能連接是否異常的相關(guān)研究，未來需要就此方面做進(jìn)一步的研究。

　　2.2.3 內(nèi)分泌機(jī)制 因許多內(nèi)分泌激素對杏仁核、海馬及其他對社交行為有調(diào)控作用的腦區(qū)具有影響，故內(nèi)分泌機(jī)制與 ASD 患兒的社交、情緒、行為有著直接或間接的關(guān)系。高睪丸素水平可能是 ASD 共情缺損產(chǎn)生的重要生物學(xué)因素，ASD 在胎兒時期的睪丸素水平明顯高于健康胎兒，胎兒時期的雄激素水平越高，自閉癥的指數(shù)及特質(zhì)就越高，兒童的情緒障礙能力越低，二者呈負(fù)相關(guān)[22]。此外，有報道甲狀腺素過高或過低與 ASD 有一定關(guān)系[23]。 2.2.4 情緒共享理論 情緒共享是指個體在體會到他人的聲音、表情、動作等信息時，大腦中的情感及動作部位被激活，從而產(chǎn)生對他人情感情緒的理解、情緒的感染和共享等。ASD 患兒難以識別他人面部表情，進(jìn)而導(dǎo)致其存在嚴(yán)重的情緒共享障礙[24]。因此患兒難以識別他人的情緒行為進(jìn)而做出反應(yīng)，導(dǎo)致情緒出現(xiàn)障礙。

　　3 ASD 社交及情緒障礙的干預(yù)治療

　　迄今為止，尚無一種藥物對 ASD 兒童的社交障礙有確切的療效，在 ASD 兒童的易激惹性、自我傷害及攻擊行為的治療上美國 FDA 批準(zhǔn)了利培酮和阿立哌唑兩種藥物[25]，但目前 ASD 的社交及情緒障礙的主要干預(yù)手段是非藥物干預(yù)方案，即社交障礙訓(xùn)練和情緒障礙訓(xùn)練。

　　3.1 社交障礙訓(xùn)練 以社會認(rèn)知與社交技能訓(xùn)練為主，包括認(rèn)知方向訓(xùn)練、由父母參與的社會技能訓(xùn)練方法、社會技能團(tuán)體訓(xùn)練等，在進(jìn)行社會技能訓(xùn)練的同時，可通過錄像演示、社交游戲、將計算機(jī)輔助、社交故事等方法進(jìn)行輔助訓(xùn)練，從而達(dá)到提高 ASD 患兒的理解、溝通及社交能力[26]。目前圖片交換溝通系統(tǒng)(PECS)對提高自閉癥兒童的社交功能應(yīng)用較廣泛，尤其有助于需求表達(dá)的提高;對詞匯數(shù)量的增加及語言溝通功能也有促進(jìn)作。期望未來人工智能領(lǐng)域的輔助系統(tǒng)，包括可穿戴設(shè)備、智能應(yīng)用程序及社交機(jī)器人等，利用增強(qiáng)現(xiàn)實和視覺支持的有效課程，來幫助自閉癥兒童在現(xiàn)實生活中練習(xí)社交技能，有更好的效果。 3.2 情緒障礙訓(xùn)練 (1)“運輸車”情緒認(rèn)知及理解訓(xùn)練：將三維動畫分成不同的小片段，每個片段中均包含了一種重要的情緒面部表情，這些表情有簡單情緒到復(fù)雜情緒分別包括高興、生氣、恐懼、羞愧、自負(fù)、嫉妒及悲傷等，根據(jù) ASD 患兒的同一性及重復(fù)刻板行為的特性，將動畫片設(shè)計為在纜線牽引下行駛的交通工具，以提高患兒的注意力。并在這些交通工具上貼上伴有相應(yīng)情緒的真實面孔，讓患兒觀看，并引導(dǎo)患兒多注意交通工具上的面部表情，幫助患兒關(guān)注這些面部的整體而非某一區(qū)域[27]。(2)心理理論訓(xùn)練：心理理論干預(yù)主要是由若干個從簡單到難的訓(xùn)練階段組成。剛開始訓(xùn)練患兒打招呼等基礎(chǔ)理論技巧開始，然后通過模仿社交情境來訓(xùn)練識別他人情感，接下來再訓(xùn)練患兒去感受對方情緒，最后嘗試讓患兒通過另一個人的角度去體會第三個人的情感[28]。

　　4.小結(jié)

　　ASD 社交障礙的產(chǎn)生與心理理論、學(xué)習(xí)理論有關(guān)，但上述理論假設(shè)仍不能全面解釋 ASD 社交障礙的發(fā)生機(jī)制;ASD 情緒障礙的產(chǎn)生主要與調(diào)節(jié)機(jī)體情緒障礙的腦功能及神經(jīng)回路異常有關(guān)。社交障礙和情緒障礙在 ASD 患兒中常常共同存在，有著密切的生物學(xué)基礎(chǔ)，二者的產(chǎn)生均與遺傳因素、內(nèi)分泌機(jī)制相關(guān)。總之，ASD 兒童社交障礙、情緒障礙可能有多種因素共同作用。

　　目前尚無單一的方法對 ASD 的治療完全有效，影響 ASD 預(yù)后的關(guān)鍵因素考慮有以下幾點：早期診斷時間、智力水平、適當(dāng)干預(yù)、社會支持等，因此早期個體化的結(jié)合家庭參與的長期綜合訓(xùn)練可改善患兒的預(yù)后。目前已有多種 ASD 特殊教育和訓(xùn)練課程體系，尚無證據(jù)表明哪一種療法療效更顯著，因此，在為患兒選擇治療方案前，應(yīng)盡可能多的收集各種治療方法信息，根據(jù)患兒發(fā)育評估水平選擇個體化治療方案。