雜志社論文發表淺析氧化劑在腫瘤方面的進展

　　本篇文章是由《中國中藥》發表的醫學論文，是我國現存創刊最早的綜合性中藥學術核心期刊，始終保持發行量居本專業領域首位。全面反映我國中藥學進展與研究動態，是中藥科研最高學術水平的交流平臺之一。面向國內外公開發行，為中藥學術期刊中唯一的半月刊。

　　摘 要：天然抗氧化劑由于高效、低毒已成為抗氧化藥物研究開發的熱點，其具有很好的抗腫瘤作用，在腫瘤防治中顯示了良好的應用前景。本文就天然抗氧化物的抗腫瘤作用及其作用機制進行綜述。

　　關鍵詞：天然氧化劑;腫瘤;綜述文獻

　　本課題受浙江省教育廳一般項目：“葉綠酸銅鈉對大腸癌的化學預防作用的研究”(項目編號20060757)資助

　　腫瘤是一類多基因參與的疾病，它發病率高、危害性大，嚴重影響著人們的身體健康。隨著分子流行病學的發展和進步，腫瘤的研究也得到了前所未有的發展，許多藥物和試劑也被開發應用到腫瘤的預防和治療作用中。很多流行病學及體外研究證明，抗氧化劑可以誘導體內抗氧化酶的活性，抑制癌基因激活、減少癌基因復制等多種途徑起到抗腫瘤作用。本文主要討論天然抗氧化劑對抗腫瘤的研究進展。

　　1 茶多酚

　　茶多酚是從茶葉中提取的全天然抗氧化物，在實驗室研究中已經提示有抗炎、抗癌變功能【1】。茶多酚是一種稠環芳香烴，可分為黃烷醇類、羥基-[4]-黃烷醇類、花色苷類、黃酮類、 黃酮醇類和酚酸類等。其中以兒茶素最為重要。在實驗研究中顯示，茶多酚的主要組分EGCG可以在腫瘤的啟動、促進和發展階段抑制腫瘤的發生【2】。在細胞培養中，EGCG可以減少細胞活力，促進多個腫瘤細胞凋亡，而對非腫瘤細胞沒用影響【3】。

　　近幾年研究發現，茶多酚主要通過以下幾種機制發揮抗腫瘤作用【4】~【6】：(1)抑制蛋白激酶活性，從而抑制蛋白質磷酸化;(2)抑制核蛋白因子B易位，抑制激素受體的表達，從而選擇性阻斷腫瘤細胞信號傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖;(3)增加或減少蛋白質/mrna水平,影響癌基因的表達;(4) 阻滯細胞周期或激活細胞凋亡蛋白酶，改變Bcl-2家族成員的表達，誘導腫瘤細胞的凋亡;(5) 抑制u2一Ixl3細胞中的Ⅳ型膠原酶而抑制腫瘤細胞浸潤,從而達到抗腫瘤轉移作用;(6) 抑制腫瘤細胞端粒酶活性;(7)抑制腫瘤細胞端粒酶活性;(8)細胞毒作用.

　　近兩年,又有新的實驗研究證明茶多酚在前列腺癌、卵巢癌、消化道癌癥等癌癥中有明顯抗腫瘤效果。茶多酚抗腫瘤研究雖然取得了許多成績，其抗腫瘤機制是多方面和綜合性的，研究及開發前景廣闊。

　　2 維生素

　　維生素是一類抗氧化劑，廣泛存在于食物當中。目前對其在抗腫瘤方面的作用的研究較多。有實驗研究表明，食物中高攝入維生素A，維生素C，維生素E可以減少胃癌的發生【7】。對于結直腸腺癌，升高血漿中維生素A、維生素E濃度同樣也有防治作用【8】。補充維生素類抗氧化劑可以降低腫瘤的發生率以及死亡率，但也有部分研究表明抗氧化劑對腫瘤無明顯預防效果，甚至使死亡率上升【9】。

　　維生素C及其衍生物具有極強的抗氧化能力，作為活性氧(ROS)的有效清除劑，具有抑制癌細胞增殖、浸潤和轉移的作用。Nagao等研究表明，維生素C具有抑制癌細胞轉移的作用，可能是因為減少了細胞外的ROS，引起轉移抑制基因nm23表達上調。而且維生素C能顯著降低細胞內ROS水平和NF-gB激活的MMP的分泌，但不影響TAx的表達，提示其預防轉移的機制中，對ROS的清除占主導地位【10】。目前認為，維生素C的抗腫瘤作用的機制主要為【11】：維生素C對機體細胞的抗損傷作用、對腫瘤細胞的殺傷作用、增強腫瘤宿主的免疫功能、抗炎及重建細胞間信號傳遞作用。然而，Sinni等對癌細胞進行了多種化療藥的測試，發現抗癌藥對用維生素C預先處理過的細胞的破壞率比對未經過處理的低30%至70%，將癌細胞植入老鼠體內，發現植入用維生素C預先處理過的癌細胞的鼠體內的腫瘤生長更快，其機制可能是維生素C抵消了某些抗癌藥產生的自由基對癌細胞線粒體的破壞作用，使其在經過化療后依然存活。

　　維生素E是細胞膜內一種重要的脂溶性抗氧化物和膜穩定劑，主要來源于萵苣、水田芥、棉籽和大麻籽油等。動物實驗結果提示維生素E可能影響腫瘤的發生發展：10倍于正常需要量的維生素E(750IU/kg，按飼料計)可以抑制肝癌發生，并可顯著抑制腫瘤生長，且維生素E能抑制小鼠乳腺癌移植體生長，降低腫瘤組織和宿主組織中脂質過氧化水平，其機制可能是維生素E增加紅細胞的抗氧化能力【12】，還能增加細胞中還原型谷胱甘肽水平，提高抗氧化酶活性，降低滲透脆性和氧化損傷。流行病學研究發現，每天補充維生素E50mg可降低前列腺癌危險性【13】。Shanker等【14】研究發現維生素E琥珀酸酯與腺病毒聯合給藥可通過增加細胞表面脂肪酸合成酶的表達和半胱天冬酶的分裂而對人卵巢癌細胞MDAH2774產生抑制作用，并在細胞內下調細胞色素C的釋放及caspase-9和caspase-3的活化而產生抗腫瘤作用，說明維生素E琥珀酸酯具有潛在的聯合抗癌活性。

　　很多研究資料認為，補充抗氧化劑如維生素類可以減低腫瘤的發生率以及死亡率【15】，但也有部分研究表明抗氧化劑對腫瘤無明顯預防效果，甚至使死亡率上升【16】。

　　3 番茄紅素

　　番茄紅素(Lycopene)是地球上最豐富的類胡蘿卜素，其廣泛存在于富含紅色素的食品中，如西紅柿、西瓜、木瓜、粉色葡萄柚、番石榴等【17】,是目前自然界中發現的最強的抗氧化劑之一。已有研究顯示良好的飲食結構能夠降低癌癥的風險【18】，且番茄紅素的攝入量與前列腺癌患病風險呈一個反比關系，即具有一定的抗前列腺癌的作用。

　　已證實：番茄紅素可以通過逮捕腫瘤細胞周期的進展，轉導IGF-1信號，降低氧化應激物的生物標記物，誘導腫瘤細胞凋亡，從而抑制多類型腫瘤細胞的增殖。然而，在近幾年的研究中，有學者發現番茄紅素可以抑制血小板生長因子BB的信號發送，在皮膚成纖維細胞培養中，番茄紅素還可抑制細胞移行，減弱成纖維細胞信號轉導。這種現象可以提示，番茄紅素可以作為基質細胞的抑制劑，阻礙基質細胞與腫瘤細胞間的相互作用，有助于其抗腫瘤活性【19】【20】。

　　番茄紅素具體的臨床研究在前幾年才開始開展以來，目前研究顯示，番茄紅素在前列腺癌、乳腺癌、肝癌等腫瘤疾病中有較好的抗腫瘤作用【21】

　　4 黃酮

　　黃酮類化合物是一類以苯色酮環為基礎的天然酚類化合物，其廣泛分布于被子植物中，具有多種生物活性,是目前國內外研究的熱點。自20世紀70年代起發現了黃酮類化合物具有較好的抗腫瘤作用【22】。

　　黃酮類化合物對于腫瘤的預防及治療,具有天然、高活性、低毒副作用、抗耐藥的特點。近幾年研究發現，黃酮類化合物的抗腫瘤機制涉及腫瘤發生、發展、轉移的各個階段，主要包括以下途徑：

　　(1)抑制腫瘤細胞增殖:Arroo等【23】發現將佩蘭素用于乳腺癌細胞與正常乳腺細胞時,可以有效地抑制乳腺癌細胞MDA-MB-468 的增殖,但是對正常乳腺細胞MCF210A 的影響很小。

　　(2)促進腫瘤細胞凋亡:槲皮素誘導細胞凋亡主要通過激活和上調Caspase-3【24】; Auyeung等【25-26】研究了芒柄花素可激活Caspase-3,下調Bcl-2和Bcl-xL 蛋白的表達,從而誘導細胞凋亡; 藤黃酸能下調MDM2的表達,從而使p53 表達增加, 出現顯著的p53 誘導的凋亡【27】。

　　(3)干擾腫瘤細胞信號轉導：5 ,72-二羥基黃酮能夠干擾HIF-1α與熱休克蛋白90 之間的相互作用,同時它能夠通過A KT 標記抑制HIF-1α 的表達,達到抗腫瘤的作用【28】。

　　(4)逆轉腫瘤細胞多藥耐藥：黃酮類化合物能夠競爭性抑制ATP的供能作用,從而抑制“藥泵”作用,增加腫瘤細胞的受藥水平。也有研究表明水飛薊素和染料木黃酮通過影響核轉錄因子-kappa B (NF-κB)的活化提高腫瘤對放、化療的敏感性【29】。

　　黃酮類化合物可通過以上多種途徑抗腫瘤，目前誘導腫瘤細胞凋亡已成為腫瘤治療的重要途徑之一,因而黃酮類化合物對腫瘤細胞的促凋亡作用研究受到國內外廣泛關注。因此在抗腫瘤藥的臨床研究中,黃酮類化合物可以作為一種潛在的輔助治療藥。

　　5 葉綠酸

　　葉綠素是廣泛存在于綠色植物的一種鎂卟啉絡合物,它為脂溶性,不易溶于水【30】。葉綠素經過化學修飾可轉化成穩定的水溶性衍生物-葉綠酸, 其為含有四個吡咯環的二氫卟吩結構，對人體毒性小， 易吸收。在動物研究中顯示，葉綠素及其衍生物具有抗誘變活性及抑制腫瘤細胞的作用【31】。葉綠素及其衍生物對癌的化學預防作用研究是基于其抗誘變作用進行的。早期各國的專家學者利用Ames 試驗方法得到的結果表明葉綠酸能夠抑制多種已知誘變劑和致癌物的致突變作用【32】。

　　Korakod等通過實驗發現葉綠酸對抗腫瘤細胞與p53,p21表達水平的減少及G1/S關卡的控制有關。 溴脫氧尿苷脈沖追蹤實驗證明了CHL對DNA合成的抑制作用。葉綠酸使DNA合成關鍵酶—核甘酸還原酶減少，抑制核糖核酸形成【30】 。Kumar等【33】認為葉綠酸在一定程度上對自由基的清除作用能保護DNA 的修復系統和細胞的防御體系,減少基因突變的機會。葉綠酸可通過清除ROS 抑制與細胞增殖相關的活性,誘導細胞調亡和細胞周期停滯,通過調控生長因子受體的連接而阻斷有絲分裂信號傳導,阻斷核內癌基因的表達【34】 。有實驗通過免疫組化法證實葉綠酸有抑制細胞增殖活性作用【35】 。

　　葉綠酸作為一種天然無毒、高效、經濟的化學預防劑型相較于其它的化學合成的腫瘤藥物更安全、實用，也更易為人們所接受。目前臨床上在血液病方面已經應用。其抗腫瘤作用的研究已經比較深入，但是抗腫瘤的機制尚不完全確定，有待于更加深入的研究。

　　6 展望

　　目前，世界各國開發了大量天然抗氧化劑產品，并且已經廣泛應用于食品添加劑以及一些保健用品和化妝品。天然抗氧化劑成分的毒性遠遠低于人工合成的抗氧化劑毒性，其抗氧化效果以及穩定性也較好。抗氧化劑能夠清除活性氧、干擾或阻斷體內脂質過氧化反應，具有一定的抗癌活性。過去由于天然抗氧化劑生產成本高，近年來，因為利用各種生物工程技術(細胞工程、基因工程、發酵工程等)來制備不同天然植物抗氧化劑的活性成分，其生產成本的進一步降低。人們在日常生活中不可避免得接觸致癌物，而且人群中的腫瘤發生率不斷升高，在這種情況下做好防治工作就很有必要了。天然抗氧化劑低毒、穩定、經濟，其在腫瘤預防和治療中的應用會有很不錯的前景。

　　參考文獻

　　[1] Ogunleye AA, Xue F, Michels KB. Green tea consumption and breast cancer risk or recurrence: a meta-analysis[J]. Breast Cancer Res Treat, 2010,119(2): 477-84

　　[2] Lambert JD, Elias RJ.The antioxidant and pro-oxidant activities of green tea polyphenols: a role in cancer prevention[J]. Arch Biochem Biophys, 2010,501(1): 65-72